NATURALEZA

La terapia génica de células falciformes ofrece esperanza y desafíos

Las medicinas en el pasado consistían únicamente en pociones, ungüentos y píldoras dispensadas por médicos para tratar o curar enfermedades. La mayoría de las personas han recorrido un largo camino desde el Día de los bisabuelos. De hecho, los científicos están aprendiendo a tratar algunas de las enfermedades más preocupantes a nivel celular: los trastornos genéticos. Estos tratamientos abordan la raíz del problema: nuestros genes. Un tratamiento que se ha mostrado particularmente prometedor se dirige al primer trastorno genético hereditario conocido: la enfermedad de células falciformes.

La tasa de personas que nacen con la enfermedad varía a nivel mundial. Alrededor de 3 de cada 200 bebés en los Estados Unidos nacen con una mutación que hace que sus glóbulos rojos tengan forma de hoz (curvos). Estas células no viven mucho tiempo. Dado que transportan oxígeno por todo su cuerpo, su muerte prematura puede provocar anemia. También reduce el suministro de oxígeno a las células de todo el cuerpo. Su forma de hoz inusual también significa que las células sanguíneas afectadas pueden bloquear los vasos sanguíneos, causando dolor intenso o algo peor, como un derrame cerebral.

La terapia génica tiene como objetivo reemplazar, apagar o reparar genes perdidos o dañados. Algunos pueden traer verdadera curación. Pero el camino para las pocas terapias génicas aprobadas en la actualidad, incluidos algunos tipos de cáncer de la sangre, ha sido difícil. Los ensayos en humanos en la década de 1990 no tuvieron éxito. Una década más tarde, otros trajeron efectos inesperados ya veces mortales, incluida la leucemia.

Pero muchos investigadores ven las células falciformes como un objetivo particularmente bueno para la terapia génica. Causa: Sus problemas genéticos subyacentes son bien conocidos.

Erica Esrick codirige un ensayo clínico que prueba una terapia génica para la enfermedad de células falciformes. Es pediatra en el Boston Children’s Hospital y en la Harvard Medical School. Ambos están en Boston, Massachusetts. La nueva terapia tiene como objetivo alentar al cuerpo a producir tipos de hemoglobina más saludables.

La hemoglobina es una molécula en los glóbulos rojos que transporta oxígeno por todo el cuerpo. La función anormal de la hemoglobina puede conducir a la enfermedad de células falciformes. El tratamiento de Esrick promueve la producción del cuerpo de un tipo saludable de hemoglobina llamada hemoglobina fetal. Este es el tipo hecho por bebés y niños pequeños, pero no por adultos.

Imagen de Erica Esrick
La pediatra Erica Esrick está entusiasmada con la posible terapia génica, pero tiene cuidado de no exagerar los primeros resultados.Cortesía del Hospital Infantil de Boston

La terapia utiliza partes inofensivas del virus para entregar fragmentos de ADN en las células. Cuando se usa de esta manera, el virus es un vector o vector.

El vector entrega ADN, un tipo de material genético, a las propias células de la médula ósea del paciente. Este ADN contiene instrucciones para fabricar pequeños fragmentos de material genético, llamados microARN. Esric explicó que este ARN proporciona nuevas instrucciones genéticas que le indican a estas células que produzcan más hemoglobina fetal.

El tratamiento de su equipo bloqueó la producción de una proteína que normalmente evita que se produzca hemoglobina fetal en cualquier persona que no sea un bebé. Como abrir un grifo, este cambio significa que los glóbulos rojos ahora pueden proporcionar un flujo constante de hemoglobina fetal que transporta oxígeno.

Los datos preliminares mostraron que el tratamiento ayudó a seis pacientes con anemia falciforme a producir hemoglobina fetal. Esrick y sus colegas en enero de 2021 Revista de medicina de Nueva Inglaterra.

Durante el período de seguimiento, que duró desde varios meses hasta más de dos años, los síntomas del paciente disminuyeron o desaparecieron. El equipo ahora ha ampliado el ensayo para incluir a más pacientes.

Las pruebas de otras terapias génicas para la anemia drepanocítica se están realizando en otros lugares. Una empresa de biotecnología llamada bluebird bio está probando un método que proporciona a los pacientes una copia normal del gen de la hemoglobina (para reemplazar su gen mutado). Otro equipo se está preparando para iniciar un ensayo para editar directamente el gen. Utilizará la tecnología CRISPR.

Noticias de ciencia La redactora Erin García de Jesús habló con Esrick sobre las pruebas en las que está trabajando su equipo. La respuesta de Esrick se ha editado aquí por su extensión y claridad.

¿Qué herramientas tenemos actualmente para tratar la anemia drepanocítica?

El único tratamiento es un trasplante de médula ósea. La médula ósea es como la fábrica de células sanguíneas de su cuerpo. Si puede obtener médula ósea de alguien que no tiene la enfermedad de células falciformes, puede cultivar sus propios glóbulos rojos sanos sin la enfermedad de células falciformes.

Pero recibir un trasplante es un gran problema. Solo es realmente estándar cuando tienes los llamados hermanos a juego. Ese es un hermano sin células falciformes cuyas proteínas clave de glóbulos blancos coinciden con las suyas.

Menos de una de cada cinco personas con enfermedad de células falciformes tiene un hermano compatible. Donde, esto sería un gran tratamiento potencial. Pero todavía tiene riesgos. Los pacientes trasplantados tienen menos probabilidades de morir. También hay muchos efectos secundarios potenciales. Uno de ellos es que el cuerpo intentará rechazar nuevas células. O las nuevas células pueden reaccionar al cuerpo. Para limitar estos riesgos, las personas deben tomar medicamentos para suprimir su sistema inmunológico. Pero estos medicamentos ponen a los pacientes en mayor riesgo de infección.

También hay medicamentos para tratar la anemia drepanocítica. La más madura se llama hidroxiurea (Hy-DROX-ee-yu-REE-uh). Aumenta la hemoglobina fetal. En muchas personas, aumenta mucho la hemoglobina fetal. Por eso funciona tan bien. Lleva en el mercado desde los años 90 y poco a poco se está utilizando en pacientes cada vez más jóvenes.

Hoy en día, existe una recomendación muy clara de que básicamente todos los niños con anemia falciforme deben usarlo. Pero no todos tienen acceso a los expertos que recetan el medicamento. También debe tomarse diariamente. Y hay inconvenientes. Algunas personas tienen efectos secundarios tan graves que no pueden aceptarlo. Y la droga no funciona para todos.

Diagrama que muestra glóbulos falciformes y regulares
Heredar una forma mutada de un gen de ambos padres hace que el cuerpo produzca células deformes con la llamada forma de «hoz».ttsz/iStock/Getty Images Más

¿Cuántas personas están en las pruebas de su equipo y qué resultados ha visto hasta ahora?

Nueve pacientes han sido tratados. Esperamos que el décimo paciente sea tratado pronto.Se publican los primeros datos de los primeros seis pacientes [see above]Otros datos de pacientes posteriores fueron en gran medida similares, excepto por un paciente (cuya respuesta de hemoglobina fetal fue menos intensa). En un ensayo tan pequeño, es demasiado pronto para sacar conclusiones a largo plazo.

¿Cómo fue el proceso para los participantes del ensayo?

Los pacientes deben tener sus células recolectadas. Estas son células que viven en la médula ósea y producen glóbulos. Póngalos en el hospital durante tres días. A veces, este paso de recopilación debe repetirse varias veces. Básicamente, las células se extraen por vía intravenosa y luego se envían al laboratorio.

Cuando recibimos noticias del laboratorio de que «está bien, tenemos un buen producto», lo que significa que el virus lleva el ADN a suficientes células, el paciente regresa al hospital. Necesitan permanecer alrededor de un mes. Fue una estadía larga e incómoda porque necesitaban someterse a quimioterapia.

Esta quimioterapia es necesaria para casi eliminar las células viejas de la médula ósea que no se recolectaron y aún están en el cuerpo. Eliminarlos reducirá la competencia por aquellas células que regresan al cuerpo. Esto mejora sus posibilidades de abrir una tienda y expandirse.

La quimioterapia tiene muchos efectos secundarios y riesgos. A corto plazo puede incluir pérdida temporal del cabello, náuseas y dolor al tragar. La quimioterapia conlleva riesgos a largo plazo. Estos pueden incluir infertilidad y riesgo de cáncer de sangre.

¿Por qué elegir la terapia génica sobre el trasplante de médula ósea si ambos requieren quimioterapia?

Con la terapia génica, puede restaurar sus propias células. Por lo tanto, el sistema inmunitario no tiene problema en tratar de rechazarlos. Para evitar este riesgo para alguien que recibe un trasplante de otra persona, el paciente debe tomar medicamentos inmunosupresores durante varios meses. Esto es innecesario para la terapia génica.

Otro riesgo del trasplante de médula ósea humana es la enfermedad de injerto contra huésped. Aquí, el tejido trasplantado y las células donadas rechazan al receptor. Esto puede conducir a una enfermedad grave. Con la terapia génica, esto no es un riesgo en absoluto.

Aprenda cómo la mutación de un solo gen cambia la forma de la hemoglobina (la molécula que transporta oxígeno), cambiando la forma de los glóbulos rojos de redondos a «hoz». Este cambio puede conducir al dolor y la enfermedad. Pero las personas que heredan el gen mutado de un solo padre (en lugar de ambos) en realidad tienen una ventaja en muchas partes del mundo: son resistentes a la enfermedad mortal, la malaria.

El año pasado, un ensayo clínico realizado por Bluebird anunció que un participante del ensayo había desarrollado leucemia. El cáncer es claramente un gran problema y ha obstaculizado los ensayos previos de terapia génica. ¿Qué sabemos de esto hasta ahora?

Este es, por supuesto, el enfoque principal del campo. Este es en realidad el segundo caso de leucemia en el juicio. El primero se publicó hace unos años.

Si la leucemia, o cualquier caso de preleucemia, aparece alguna vez en un ensayo de terapia génica, siempre nos preguntamos: ¿es porque el vector insertó el gen en un lugar peligroso?

No parece que este sea el caso. El primer paciente con leucemia en el ensayo Bluebird Bio no tenía genes transferidos en estas células de leucemia. Entonces, la idea en ese momento era que este podría ser un caso de quimioterapia que causaba leucemia. Sabemos que puede ser un riesgo para las muy pocas personas que reciben quimioterapia.

Pero un segundo caso en febrero de 2021 levantó banderas rojas. ¿Por qué sucedió dos veces en un ensayo que solo analizó pacientes de 40 años? No está claro. Algunos estudios sugieren que las personas con enfermedad de células falciformes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar leucemia. Si bien se llevaron a cabo algunas investigaciones, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos suspendió el juicio. La FDA permitió que el ensayo se reiniciara cuando hubo evidencia de que la leucemia no estaba directamente relacionada con el vector.

Nuestro ensayo comparte muchas similitudes con el ensayo Bluebird Bio y la FDA no lo suspendió. Pero fue archivado por nuestro financiador, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. Esta participación se eliminó recientemente después de que revisaron los datos.

¿Hay algún caso de leucemia en los ensayos de su equipo?

Afortunadamente, no.

¿Cuáles fueron los mayores desafíos que tuvieron que superar las células falciformes?

Durante mucho tiempo, no hubo nuevos tratamientos en absoluto. Estas técnicas toman mucho tiempo porque se basan en hallazgos científicos básicos que se están estudiando en el laboratorio. Además, la población de pacientes con anemia falciforme es un grupo históricamente desatendido y poco empoderado.

En los Estados Unidos, los pacientes predominantemente negros y latinos sufren de inequidades en salud. Lamentablemente, creo que si hubiera una enfermedad que estuviera causando este nivel de enfermedad, muerte y dolor en otras poblaciones, podría ser más rápido.

¿Qué te da esperanza? ¿Qué encuentras emocionante?

Debemos tener cuidado de no enviar mensajes como «¡Tenemos una cura!» Después de todo, las pruebas aún son pequeñas y tempranas. Pero dicho esto, es emocionante que debido a que no hay necesidad de encontrar una médula ósea compatible, este es un tratamiento que teóricamente podría funcionar para todos. Esto es muy diferente de un trasplante de médula ósea clásico.

La velocidad a la que se está desarrollando la terapia génica es asombrosa. Creo que en términos de uno de estos, o espero que muchos de ellos, realmente efectivos y seguros, el futuro es muy brillante.

He hablado con muchos pacientes y familias que están interesados ​​en nuestro ensayo u otros. Hay una gran necesidad insatisfecha.

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